IDEXX SDMA

SDMA Veelgestelde vragen

Meestgestelde vragen

Drie belangrijke kenmerken maken de IDEXX SDMA-test betrouwbaarder dan de creatininetest.

• Biomarker voor de nierfunctie
Symmetrisch dimethylarginine (SDMA) wordt uitgescheiden door de nieren. SDMA weerspiegelt beter de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) bij honden en katten.1-3,6

• Vroeger dan creatinine
SDMA neemt al toe wanneer er nog maar 25% verlies van de nierfunctie is,1 waardoor SDMA betrouwbaarder is bij zowel acute/actieve nierschade als chronische nierziekte.1-3Bij alleen testen van creatinine kunnen nierproblemen pas worden gedetecteerd wanneer er al bijna 75% verlies van de nierfunctie is.2,3

• Specifiek voor de nierfunctie
SDMA wordt minder dan creatinine beïnvloed door extrarenale factoren, zoals lichaamsconditie, gevorderde leeftijd en ziektetoestand.4,5

SDMA wordt ook niet beïnvloed door de vetvrije lichaamsmassa en is dus een betrouwbare parameter voor beoordeling van de nierfunctie bij dieren met chronische nierziekte of andere aandoeningen die gewichts- en spierverlies tot gevolg hebben, zoals hyperthyroïdie.4,5

De SDMA-test is een meer betrouwbare tool voor beoordeling van de nierfunctie en naar het resultaat daarvan moet als eerste worden gekeken, vóór de creatininewaarde. Maar creatinine blijft naast SDMA een aanvullende parameter bij de beoordeling van de nierfunctie. Tot een compleet nieronderzoek behoren een lichamelijk onderzoek en evaluatie van voorgeschiedenis en een minimale database, inclusief volledig bloedbeeld, chemisch profiel met SDMA-test en elektrolyten, en een volledig urineonderzoek.

SDMA is betrouwbaarder dan creatinine omdat die spiegel eerder stijgt dan de creatininespiegel bij honden en katten met nierziekte.1-3,6 Bovendien wordt SDMA niet beïnvloed door de vetvrije lichaamsmassa en creatinine wel.4,5

Een vroege diagnose biedt de kans om op de volgende manier actie te ondernemen:

• Onderzoek doen naar een onderliggende oorzaak van nierziekte, met name naar behandelbare factoren zoals infectie, obstructie, of blootstelling aan toxinen of potentieel nefrotoxische medicatie; en op zoek gaan naar verstorende factoren door beoordeling van de hydratiestatus, bloeddruk en schildklierstatus.

• Het onder controle houden of behandelen van onderliggende oorzaken of verstorende factoren en het implementeren van behandelwijzen om toekomstige beschadiging van de nieren te voorkomen, bijv. voorzorgsmaatregelen in acht nemen bij voorgeschreven medicatie en in geval van anesthesie.

• De patiënt monitoren zoals past bij de gestarte behandeling voor een vastgestelde onderliggende ziekte of verstorende factor.

Katten met onbehandelde hyperthyroïdie vertonen een gestegen glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) en verlies van spiermassa als bijverschijnselen bij hun hyperthyroïdie, wat onderliggende CNZ kan verbergen.7 De SDMA-test is bij hyperthyroïdie een betrouwbaardere indicator voor de nierfunctie dan een creatininetest omdat, in tegenstelling tot creatinine, de SDMA-waarde niet wordt beïnvloed door vetvrije lichaamsmassa en alleen enigszins lijkt te worden afgezwakt door hyperfiltratie.8

Meer leren

De SDMA-test helpt vaak om de invloed van schildklierbehandeling op de nierfunctie te voorspellen en om vast te stellen welke katten na hun behandeling voor hyperthyroïdie azotemisch zullen worden. In een recente studie was voorafgaand aan de schildklierbehandeling de SDMA-concentratie verhoogd bij ongeveer de helft van de katten die een normaal creatininegehalte hadden vóór de behandeling, maar azotemie ontwikkelden na de schildklierbehandeling.8 Dus hoewel een normale SDMA-concentratie vóór de behandeling de mogelijkheid niet uitsluit dat een kat met hyperthyroïdie azotemie ontwikkelt, is SDMA toch veel betrouwbaarder dan creatinine bij het opsporen van nierziekte bij katten met hyperthyroïdie, waardoor passende voorzorgsmaatregelen kunnen worden genomen.

Meer leren

Een verhoogde SDMA-concentratie duidt op een verminderde nierfunctie als gevolg van acute nierschade, chronische nierziekte (CNZ) of beide en mag nooit worden genegeerd. Bij een SDMA-concentratie die boven het referentie-interval ligt, dient u in actie te komen en te onderzoeken, behandelen en monitoren, aan de hand van het IDEXX SDMA-stroomdiagram.

Deze combinatie van waarden is ongewoon. Hemolyse, indien aanwezig, kan resulteren in een gedaalde SDMA-waarde. Zowel SDMA als creatinine kunnen worden beïnvloed door biologische en testvariabelen, met als gevolg schommelingen rond de bovengrens van het referentie-interval; dit wordt soms gezien bij goed beheerste, stabiele CNZ en de uitslagen zullen waarschijnlijk bij ziekteprogressie weer met elkaar in overeenstemming komen. Bij gespierde honden met een normale nierfunctie kan de creatinine boven het referentie-interval liggen. Ook onmiddellijk na de maaltijd kan de creatinine verhoogd zijn.

Als toch nierziekte wordt vermoed, dient een volledig urineonderzoek te worden uitgevoerd om een afwijkende urinedichtheid, proteïnurie of andere tekenen van nierziekte op te sporen.

Als de SDMA-concentratie verhoogd is bij een preanesthesie-screening voor een electieve procedure, is het verstandig het SDMA-stroomdiagram te volgen om vast te stellen of nierziekte aannemelijk is en welke onderzoeken, maatregelen en controles aanbevolen zijn. Als er een onderliggende ziekte of verstorende factor wordt gevonden, dient het dier eerst adequaat te worden behandeld en gestabiliseerd voordat anesthesie wordt gegeven. Als anesthesie toch nodig is na het vaststellen van nierziekte, bijvoorbeeld voor een noodingreep, dan moet het anesthesieprotocol worden aangepast om de nieren te ondersteunen en zo nierschade en verlies van nierfunctie te voorkomen.

Momenteel is de SDMA-test alleen beschikbaar bij IDEXX-referentielaboratoria, maar de Catalyst SDMA-test zal eind 2017 beschikbaar komen. Tot die tijd kunnen alle klanten van IDEXX-referentielaboratoria die onze inhouse tests gebruiken, eenvoudig een standalone-test voor SDMA aanvragen.

De IDEXX SDMA-test is een waardevolle graadmeter van de nierfunctie bij zowel volwassen als jonge dieren, maar moet worden geïnterpreteerd aan de hand van leeftijdsgebonden referentie-intervallen. Bij gezonde, niet-gesedeerde kittens werd geen invloed van leeftijd op het SDMA-referentie-interval waargenomen. Het referentie-interval van 0-14 µg/dl bij volwassen katten is ook van toepassing op kittens. Bij pups is vastgesteld dat het referentie-interval van de IDEXX SDMA-test iets groter is (0-16 μg/dl) dan het referentie-interval bij volwassen dieren (0-14 μg/dl).

Hoewel bij de meerderheid van de pups (90%) de waarde binnen het referentie-interval voor volwassen dieren valt, kan bij een klein deel van de pups (6%) een licht verhoogde SDMA-waarde worden gezien (14-16 µg/dl) tijdens de fase van snelle groei. In deze gevallen wordt aanbevolen een volledig urineonderzoek te doen naast tests voor andere tekenen van nierziekte, en te overwegen de SDMA-spiegel opnieuw te checken wanneer de snelste groei voorbij is.

Het SDMA-referentie-interval normaliseert wanneer pups volwassen zijn. De exacte leeftijd waarop een bepaalde hond de volwassenheid bereikt, varieert naar ras, waarbij kleine honden aanzienlijk eerder door hun snelste groeifase heen zijn dan grotere rassen. De oorzaak van deze licht verhoogde SDMA-concentratie bij pups is op dit moment nog niet bekend. Verondersteld wordt dat de fysiologische rol van eiwit-arginine-methylering, waaronder signaaltransductie, mRNA-splicing, transcriptionele controle, DNA-reparatie en eiwittranslocatie, groter is bij dieren in de groei, waardoor er meer SDMA wordt aangemaakt.

Hoofdstuk 1: Achtergrond SDMA

Symmetrisch dimethylarginine (SDMA) is een gemethyleerd arginine-aminozuur. SDMA is samen met zijn structurele biologisch actieve isomeer, asymmetrische dimethylarginine (ADMA), het product van intranucleaire methylering van L-arginine-residuen in verschillende reguleringseiwitten, die na de eiwitafbraak worden afgegeven aan het cytoplasma. SDMA wordt uitgescheiden door de nieren, terwijl ADMA grotendeels wordt gemetaboliseerd.

Drie belangrijke kenmerken maken de IDEXX SDMA-test betrouwbaarder dan de creatininetest.

• Biomarker voor de nierfunctie
SDMA wordt uitgescheiden door de nieren. SDMA weerspiegelt beter de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) bij honden en katten.1-3,6

• Vroeger dan creatinine
SDMA neemt al toe wanneer er nog maar 25% verlies van de nierfunctie is,1-2 waardoor SDMA betrouwbaarder is bij zowel acute/actieve nierschade als chronische nierziekte.1-3Bij alleen testen van creatinine kunnen nierproblemen pas worden gedetecteerd wanneer er al bijna 75% verlies van de nierfunctie is.2,3

• Specifiek voor de nierfunctie
SDMA wordt minder dan creatinine beïnvloed door extrarenale factoren, zoals lichaamsconditie, gevorderde leeftijd en ziektetoestand.4,5

SDMA wordt ook niet beïnvloed door de vetvrije lichaamsmassa en is dus een betrouwbare parameter voor beoordeling van de nierfunctie bij dieren met chronische nierziekte of andere aandoeningen die gewichts- en spierverlies tot gevolg hebben, zoals hyperthyroïdie.4,5

Nee, SDMA is niet door IDEXX ontdekt. Vele gepubliceerde studies hebben SDMA als biomarker voor de nier onderzocht.

De SDMA-test van IDEXX is de enige commercieel verkrijgbare SDMA-test die is gevalideerd voor gebruik bij honden en katten.1,13 De IDEXX SDMA-test is een immunoassay uitgevoerd in onze referentielaboratoria op een chemieanalysator met een hoge doorloopsnelheid. Op deze manier leveren we SDMA-uitslagen naast creatinine als onderdeel van onze routineprofielen.

Nierziekte komt veel voor bij honden en katten en het is algemeen erkend dat de beschikbare traditionele tests de ziekte te laat detecteren. Bij IDEXX vinden we het belangrijk de gezondheid en het welzijn van huisdieren te verbeteren door dierenartsen van diagnostische middelen te voorzien en zo de beste diergeneeskunde te ondersteunen. Het vroeg opsporen van nierziekte biedt mogelijkheden om in te grijpen en prognoses te verbeteren door oorzaken en complicaties aan te pakken. Omdat de SDMA-test dierenartsen helpt om nierziekte met meer zekerheid te diagnosticeren, stadiëren en behandelen, vonden we het belangrijk om de test toe te voegen aan alle routineprofielen.

Momenteel is de SDMA-test alleen beschikbaar bij IDEXX-referentielaboratoria, maar de Catalyst SDMA-test zal eind 2017 beschikbaar komen. Tot die tijd kunnen alle klanten van IDEXX-referentielaboratoria die onze inhouse tests gebruiken, eenvoudig een standalone-test voor SDMA aanvragen.

Hoofdstuk 2: Vergelijking van SDMA-test met andere nierdiagnostiek

SDMA wordt uitgescheiden door de nieren, dus als de nierfunctie of GFR afnemen, neemt de SDMA-concentratie toe. Studies hebben een heel sterk verband aangetoond tussen SDMA en GFR (r2 van 0,82 bij katten;9 r2 van 0,85 bij honden1). Het voordeel van het gebruik van de SDMA- naast de creatininewaarde, die doorgaans pas boven het referentie-interval uitkomt wanneer de GFR met 75% is afgenomen,2,3 is dat SDMA toeneemt wanneer de GFR nog maar met gemiddeld 40% is afgenomen.2,3 In sommige gevallen stijgt de SDMA-spiegel al eerder, namelijk als de GFR met 25% is afgenomen, wat een verlies in nierfunctie betekent van 25%.1,2

Het uitvoeren van een GFR-klaringstest geldt als gouden standaard voor het bepalen van de GFR en het beoordelen van de nierfunctie. Maar een GFR-klaringstest is duur en omslachtig en wordt in de praktijk niet routinematig uitgevoerd.

• Creatinine—SDMA is een meer betrouwbare en gevoelige indicator voor de nierfunctie bij dieren. Bij honden en katten met zowel acute nierschade als CNZ neemt SDMA eerder toe dan creatinine,1-3 en in tegenstelling tot creatinine wordt SDMA niet beïnvloed door de vetvrije lichaamsmassa.4,5 De SDMA-spiegel stijgt al bij gemiddeld 40% verlies van de nierfunctie, terwijl de creatininespiegel2-3 pas stijgt als er al wel 75% verlies van de nierfunctie is.2,3 Creatinine is een afbraakproduct van de spieren waardoor de waarde dus wordt beïnvloed door de vetvrije lichaamsmassa, en SDMA niet.

• Bloed-ureum-stikstof (blood-urea-nitrogen, BUN)—Ook BUN is in tegenstelling tot SDMA een late marker van nierdysfunctie. Daarbij kan BUN worden beïnvloed door een afgenomen productie van ureum bij leverziekte en stijgen bij eiwitrijk voedsel of een gastro-intestinale bloeding, terwijl de SDMA-waarde alleen verandert bij schommelingen in de GFR.

• Urinedichtheid—Het urine-concentrerend vermogen neemt af bij nierziekte en -dysfunctie, en dit is waarneembaar voordat metabolische afvalstoffen zoals BUN en creatinine toenemen. Deze verandering treedt op bij ongeveer 67% verlies van de nierfunctie, maar dat kan variëren.10 SDMA kan al toenemen bij patiënten met vroege nierziekte, die nog wel hun urine kunnen concentreren. Natuurlijke schommelingen in urinedichtheid zijn normaal bij gezonde dieren en hebben te maken met de vloeistofinname van de dieren voorafgaand aan de urine-inzameling. Slechte urineconcentratie is niet specifiek voor de nierfunctie en kan ook worden veroorzaakt door andere ziekten (bijv. diabetes, leverziekte en Cushing), in tegenstelling tot de SDMA-waarde, die alleen wordt beïnvloed door veranderingen in de GFR. Een aanhoudend verhoogde SDMA-concentratie en slecht geconcentreerde urine zijn verdacht voor nierziekte en er moet dan onmiddellijk actie worden ondernomen.

• Eiwit/creatinine-ratio in de urine (UPC-ratio)—De UPC-ratio is een urinetest. Hij wordt gebruikt om de exacte hoeveelheid eiwit te berekenen die in de urine is aangetroffen, nadat eerst transiënte proteïnurie, urineweginfectie, ontsteking of significante hematurie zijn uitgesloten. M.b.v. de UPC-ratio kan nierziekte eerder worden gedetecteerd dan m.b.v. creatinine als vooral de glomeruli aangetast zijn en soms ook in het geval van tubulo-interstitiële ziekte. Het komt echter ook regelmatig voor dat de eiwit/creatinine-ratio normaal blijft bij dieren met nierziekte, vooral in de vroege stadia wanneer de SDMA-spiegel al wel verhoogd kan zijn. Persisterende proteïnurie en UPC-ratio’s groter dan 0,4 bij katten en 0,5 bij honden, waarbij prerenale en postrenale proteïnurie zijn uitgesloten, passen bij glomerulaire of tubulo-interstitiële CNZ, terwijl UPC-ratio’s groter dan 2,0 erg verdacht zijn voor glomerulaire ziekte.11 Bij dieren met proteïnurie moet de eiwit/creatinine-ratio in de urine worden gebruikt om ziekeprogressie en respons op de behandeling te monitoren.

• Microalbuminurie—Microalbuminurie is een urinetest. Microalbuminurie is slechts in sommige gevallen een vroege marker van CNZ. Fysiologische transiënte stijgingen zijn normaal. De test zal ook positief zijn bij een urinewegontsteking, dus aanvullende tests zijn nodig om een urineweginfectie, ontsteking of significante hematurie uit te sluiten. Nadat persistentie is vastgesteld en de valspositieve uitslagen zijn geëlimineerd, is microalbuminurie de vroegste indicator van glomerulaire ziekte. Bij vroege glomerulaire ziekte, wanneer de GFR nog normaal kan zijn, kan ook de SDMA-waarde nog normaal blijven. Net zo kan microalbuminurie ook een vroege indicator zijn van sommige gevallen van tubulo-interstitiële CNZ, en als de GFR toeneemt, neemt ook SDMA toe. Op een positieve uitslag voor microalbuminurie moet altijd een test voor de eiwit/creatinine-ratio in de urine volgen om de kwantitatieve waarde te bepalen. Het komt regelmatig voor dat de tests voor microalbuminurie en de eiwit/creatinine-ratio normaal zijn, vooral bij vroege CNZ.

De SDMA-test is een meer betrouwbare tool voor beoordeling van de nierfunctie en naar het resultaat daarvan moet als eerste worden gekeken, vóór de creatininewaarde. Maar creatinine blijft naast SDMA een aanvullende parameter bij de beoordeling van de nierfunctie. Tot een compleet nieronderzoek behoren een lichamelijk onderzoek en evaluatie van voorgeschiedenis en een minimale database, inclusief volledig bloedbeeld, chemisch profiel met SDMA-test en elektrolyten, en een volledig urineonderzoek.

IDEXX heeft de SDMA-test toegevoegd aan alle standaard testprofielen, dus de creatininewaarde is gemakkelijk beschikbaar voor vergelijking. De creatininewaarde is nodig voor de CNZ-stadiëring volgens de International Renal Interest Society (IRIS), dus creatinine blijft belangrijk voor de klinische karakterisering van CNZ-patiënten.

De IDEXX SDMA-test is een serumtest en SDMA is een betrouwbare marker voor de GFR; de SDMA-waarde stijgt als de nierfunctie afneemt, ongeacht de onderliggende oorzaak. SDMA is zowel gevoelig als specifiek voor nierfunctieverlies. In tegenstelling tot de SDMA-test zijn de tests voor microalbuminurie en de UPC-ratio urinetests. Zij detecteren eiwitten in de urine die overal uit de urinewegen kunnen komen, dus het is belangrijk om valspositieve uitslagen te elimineren, vooral bij urineweginfecties, andere ontstekingen of significante hematurie. Fysiologische factoren zoals zware inspanning, koorts, blootstelling aan extreme hitte of kou en stress, kunnen ook transiënte proteïnurie veroorzaken; deze moet eerst worden uitgesloten en persistentie moet zijn gebleken.

Huisdieren met glomerulaire ziekte kunnen al lang voordat er een significante verandering in de GFR plaatsvindt proteïnurie ontwikkelen, dus hun SDMA-spiegel kan normaal blijven totdat de ziekte meer gevorderd is en de GFR stijgt. Maar patiënten met tubulo-interstitiële ziekte hebben soms slechts lichte of helemaal geen proteïnurie; in deze gevallen zal SDMA doorgaans een vroegere indicator van CNZ zijn.

De microalbuminurie-test detecteert heel kleine hoeveelheden eiwitten in de urine. Een positieve microalbuminurie-test kan fysiologische of pathologische oorzaken hebben. Voorbijgaande fysiologische stijgingen kunnen voorkomen bij koorts, zware inspanning, een epileptische aanval, blootstelling aan extreme hitte of kou, en stress. Pathologische proteïnurie kan overal uit het urinewegstelsel komen; daarom komen valspositieve resultaten vaak voor, vooral bij ontstekingen van de urinewegen. Pas nadat urineweginfecties, ontsteking, significante hematurie en niet-pathologische oorzaken zijn uitgesloten en de microalbuminurie persisterend blijkt te zijn, kan deze worden beschouwd als een vroege indicator van nierziekte. Microalbuminurie waarvan de oorzaak in de nieren ligt komt voor bij glomerulaire ziekte en soms ook bij tubulo-interstitiële ziekte. De IDEXX SDMA-test daarentegen is een serumtest en SDMA is een biomarker voor de GFR, die alleen toeneemt bij een gemiddelde afname van de GFR met 40%,2,3 ongeacht de onderliggende etiologie van de nierziekte.

In een gepubliceerde studie bij katten is aangetoond dat de gevoeligheid van een SDMA-test 100% is en de specificiteit 91%, vergeleken met de GFR als gouden standaard. Er waren in deze studie 2 ‘valspositieven’, maar die 2 katten hadden wel degelijk een reductie van 25% in hun GFR, alleen lag in deze studie het afkappunt om nierziekte vast te stellen op een reductie van 30% in de GFR.2

Nee. In de feliene studie uit vraag 2.6 was de gevoeligheid van een creatininetest slechts 17%, bij gebruikmaking van het referentie-interval dat was vastgesteld voor het studielaboratorium. En wanneer in plaats hiervan het afkappunt voor creatinine van CNZ-stadium 1 volgens IRIS werd gebruikt (1,6 mg/dl), was de gevoeligheid nog steeds slechts 50%.2 De SDMA-waarde is betrouwbaarder omdat die beter correleert met de GFR en gevoeliger is dan creatinine. Bij IDEXX hebben we onze referentie-intervallen voor creatinine bepaald door een studie naar reële referentie-intervallen te doen met klinisch gezonde honden en katten, volgens de richtlijnen van het Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).8

Referentie-intervallen dienen door ieder laboratorium te worden bepaald middels een studie naar referentie-intervallen volgens de richtlijnen van het Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). De gebruikte methodes zijn namelijk van invloed op de metingen en analyses, zoals het type chemieanalysator, het reagens en de kalibratiemiddelen. Het is niet mogelijk een universeel referentie-interval vast te stellen voor een bepaalde parameter verkregen m.b.v. een willekeurige methode. De richtlijnen voor CNZ-stadiëring van IRIS zijn bedoeld voor gebruik nadat CNZ is vastgesteld. De diagnose dient gebaseerd te zijn op alle klinische informatie, evaluatie van laboratoriumuitslagen (aan de hand van de referentie-intervallen van dat lab) en andere beschikbare diagnostische informatie. Zodra CNZ is vastgesteld en de nierfunctie stabiel is, kan de patiënt in een stadium worden ingedeeld met behulp van de IRIS-richtlijnen en hun voorgestelde afkappunten voor creatinine. Deze afkappunten voor creatinine van IRIS vervangen niet het referentie-interval van een individueel laboratorium, maar zijn eerder bedoeld als hulp bij de stadiëring en behandelplanning van CNZ. Bij IDEXX hebben we onze referentie-intervallen voor creatinine bepaald door een studie naar reële referentie-intervallen te doen met klinisch gezonde honden en katten volgens de richtlijnen van het CLSI.8

SDMA is een functionele biomarker en het staat niet vast dat SDMA kan helpen bij het lokaliseren van nierziekte of het specificeren van de oorzaak. De waarde stijgt als de GFR daalt en weerspiegelt daarmee de algemene nefronfunctie. De locatie of etiologie van de laesie blijkt niet van invloed.

Hoofdstuk 3: Basiskennis SDMA

SDMA is betrouwbaarder dan creatinine omdat die spiegel eerder stijgt dan de creatininespiegel bij honden en katten met nierziekte,1-3,6 en in tegenstelling tot creatinine ook niet wordt beïnvloed door de vetvrije lichaamsmassa.4,5

Een vroege diagnose biedt de kans om op de volgende manier actie te ondernemen:

• Onderzoek doen naar een onderliggende oorzaak van nierziekte, met name naar behandelbare factoren zoals infectie, obstructie, of blootstelling aan toxinen of potentieel nefrotoxische medicatie; en op zoek gaan naar verstorende factoren door beoordeling van de hydratiestatus, bloeddruk en schildklierstatus.

• Het onder controle houden of behandelen van onderliggende oorzaken of verstorende factoren en het implementeren van behandelwijzen om toekomstige beschadiging van de nieren te voorkomen, bijv. voorzorgsmaatregelen in acht nemen bij voorgeschreven medicatie en in geval van anesthesie.

• De patiënt monitoren zoals past bij de gestarte behandeling voor een vastgestelde onderliggende ziekte of verstorende factor.

• Zie het diagnostisch SDMA-stroomdiagramvoor meer gedetailleerde informatie.

SDMA correleert met de GFR en zal daardoor toenemen bij acute nierschade of actieve ziekte zodra er nierfunctieverlies optreedt. Doordat SDMA al toeneemt wanneer de GFR gemiddeld met 40% is afgenomen2,3 en de nierfunctie zelfs nog maar met 25% is gedaald1,2 (dit in tegenstelling tot creatinine, waarvan de waarde pas stijgt als de GFR al wel met 75% is afgenomen),2,3 stijgt de waarde vroeger bij acute nierschade of in het geval van een actieve ziekte zoals pyelonefritis. Tegen de tijd dat een dier klinische verschijnselen vertoont en een gestegen creatininewaarde heeft (azotemisch is), zal de SDMA-waarde duidelijk gestegen zijn. SDMA-stijging kan attent maken op de ontwikkeling van in de kliniek opgelopen nierschade of helpen een blootstelling aan toxinen te bevestigen; zo kan bijvoorbeeld een kat die mogelijk werd blootgesteld aan lelies, in de kliniek worden opgenomen en periodiek worden gecheckt op verschijnselen van nierfalen. Een significante stijging van de SDMA zou een veranderde GFR bevestigen, waarschijnlijk als gevolg van acute schade door de toxische plant, waarvoor dan vochttoediening en klinische zorg nodig zijn.

Het referentie-interval is voor honden en katten hetzelfde: 0-14 µg/dl. Referentie-intervallen zijn vastgesteld volgens de richtlijnen van het Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Er werd onderzoek gedaan onder volwassen huisdieren (1 jaar en ouder) die op basis van voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek als gezond werden gekarakteriseerd. De dieren kregen geen medicatie behalve de standaard profylaxe voor hartworm en parasieten. Mannetjes en vrouwtjes waren evenredig vertegenwoordigd en waren van allerlei rassen en formaten.12

Bij pups is vastgesteld dat het referentie-interval van de IDEXX SDMA-test iets groter is (0-16 μg/dl) dan het referentie-interval bij volwassen dieren (0-14 μg/dl). Bij een meerderheid van de pups (90%) valt de uitslag binnen het referentie-interval voor volwassen dieren, en bij nog eens 6% valt de uitslag binnen het ruimere referentie-interval voor pups. Onderzoek naar het referentie-interval voor kittens loopt nog en uitslagen moeten worden geïnterpreteerd in het licht van andere bevindingen.

De oorzaak van deze licht verhoogde SDMA-concentratie bij pups is op dit moment nog niet bekend. Verondersteld wordt dat de fysiologische rol van eiwit-arginine-methylering, waaronder signaaltransductie, mRNA-splicing, transcriptionele controle, DNA-reparatie en eiwittranslocatie, groter is bij dieren in de groei, waardoor er meer SDMA wordt aangemaakt.

Er is geconstateerd dat op basis van een populatie de gemiddelde SDMA-waarde bij windhonden iets hoger is (ongeveer 1 μg/dl) dan bij andere rassen. Desondanks valt de SDMA-waarde van de meeste gezonde windhonden met een normale nierfunctie binnen het referentie-interval. Let wel, het komt bij windhonden ook vaak voor dat de creatinine-concentratie net boven het referentie-interval ligt, wat wordt toegeschreven aan hun hoge spiermassa. Dus bij windhonden kunnen zowel de creatinine- als de SDMA-concentratie dicht bij of net boven de bovengrens van de betreffende referentie-intervallen liggen, en de uitslagen van beide tests moeten samen worden
geëvalueerd, naast een volledig urineonderzoek.

De IDEXX SDMA-test is nog niet gevalideerd noch zijn er referentie-intervallen vastgesteld voor andere diersoorten dan honden en katten. Er lopen projecten om SDMA-tests ook voor andere diersoorten te valideren en daarvoor referentie-intervallen te bepalen. Echter, de niet-diersoortspecifieke routineprofielen leveren al wel een SDMA-uitslag op. Voor andere dieren dan honden en katten wordt geen referentie-interval opgegeven en bij het IDEXX SDMA-testresultaat wordt het volgende vermeld: De SDMA-test is een nieuwe niertest voor honden en katten. Er is op dit moment geen informatie beschikbaar over de interpretatie van SDMA bij andere dieren.

Elke stijging van de SDMA-concentratie boven het referentie-interval (hoger dan 14 µg/dl bij katten en volwassen honden; hoger dan 16µg/dl bij pups) wordt serieus genomen. De meeste dieren met vroege nierziekte hebben een SDMA die tussen de bovengrens van het referentie-interval en de 20 µg/dl ligt. Aangezien SDMA toeneemt als de nierfunctie afneemt wordt een SDMA-concentratie van meer dan 20 µg/dl doorgaans gezien bij meer gevorderde ziekte, naast een gestegen creatinine-concentratie. Minder dan 1% van alle uitslagen ligt boven de 50 µg/dl. Het verloop van de test is lineair tot 100 µg/dl.

Nierfalen is een verouderde term. De huidige term voor acute progressieve ziekte is acute nierschade. De huidige term voor chronische ziekte is chronische nierziekte (CNZ), en het systeem voor CNZ-stadiëring van de International Renal Interest Society (IRIS) dient te worden gebruikt om chronische stabiele ziekte te stadiëren van stadium 1 tot stadium 4. Zie de IRIS-richtlijnen voor meer informatie. SDMA is een nieuwe, extra tool voor het opsporen van vroege nierziekte bij honden en katten. Een verhoogde SDMA-concentratie moet worden onderzocht, behandeld en gemonitord om mogelijke nierziekte vast te stellen en te bepalen of deze het gevolg is van recente nierschade of een symptoom van CNZ.

CNZ komt vaak voor bij oudere katten. De vetvrije lichaamsmassa neemt af naarmate de kat ouder wordt. SDMA wordt niet beïnvloed door de vetvrije massa zoals creatinine, wat SDMA een betrouwbaardere indicator voor de nierfunctie maakt bij oudere katten.4,5 Daarom helpt SDMA niet alleen bij het detecteren van CNZ bij oudere katten, maar kan de waarde ook nuttig zijn bij het monitoren van de nierfunctie bij katten met CNZ naarmate hun ziekte vordert en ze spiermassa blijven verliezen. SDMA is opgenomen in de richtlijnen van de International Renal Interest Society (IRIS) als hulpmiddel voor zowel diagnosticering als stadiëring van CNZ. Bij dieren met ondergewicht kan CNZ bij gebruik van de creatininewaarde worden onderschat en de SDMA-waarde kan helpen de behandeling te bepalen voor het juiste IRIS-stadium. SDMA kan ook helpen bij het vaststellen van acute of chronische nierschade die onderzoek en behandeling vereist.

SDMA houdt nauw verband met de GFR en neemt toe als de GFR met gemiddeld 40% is afgenomen,2,3waarbij de ondergrens al op 25% kan liggen.1 Een verminderd urine-concentrerend vermogen treedt doorgaans op wanneer er gemiddeld 67% verlies van de GFR is, maar dit kan variëren. Katten met experimenteel opgewekte nierziekte vertoonden bijvoorbeeld amper verband tussen maximale urineconcentratie en de GFR, waarbij sommige azotemische katten hun concentrerend vermogen behielden ondanks ernstige reductie van de GFR.10 Gezien het ontbreken van een verband tussen de GFR en de urinedichtheid, is een lineair verband tussen SDMA en urinedichtheid niet aannemelijk.

Doorgaans zal de SDMA-waarde echter stijgen voordat zich isosthenurie, wat geassocieerd wordt met renale dysfunctie, ontwikkelt. In veel gevallen van vroege CNZ, waarbij de SDMA-waarde verhoogd maar de creatinine normaal is, zal de hond of kat een afwijkende urinedichtheid hebben (d.w.z. lager dan 1.030 voor honden en lager dan 1.035 voor katten). Maar bij meer dan 25% van de honden en katten met een verhoogde SDMA zal het urine-concentrerend vermogen redelijk goed blijven, doordat hun GFR slechts licht afgenomen is, of doordat per dier verschilt wanneer het concentrerend vermogen minder wordt. Bij dieren met een persisterend verhoogde SDMA-waarde, waarbij dehydratie is uitgesloten, is nierziekte aannemelijk en moet verder onderzoek worden gedaan, zelfs als er een goed urine-concentrerend vermogen wordt waargenomen.

Een SDMA-test kan worden gedaan in serum (bij voorkeur); lithium-heparine of EDTA-plasma is ook acceptabel.

Onderzoek heeft aangetoond dat lipemie en icterus het IDEXX SDMA-testresultaat niet beïnvloeden. Lichte tot matige hemolyse beïnvloedt de SDMA-concentratie niet,13 maar ernstige hemolyse van het monster kan testresultaten onderdrukken. Daarnaast komt het zelden voor dat de SDMA niet kan worden bepaald in monsters met extreme hemolyse en lipemie. Maar net zoals bij alle laboratoriumtests hebben monsters van goede kwaliteit zonder lipemie of hemolyse de voorkeur om de nauwkeurigste resultaten te kunnen garanderen.

De SDMA-test zit standaard in alle routineprofielen en de doorlooptijd is dus hetzelfde. De SDMA-test heeft geen invloed op de duur van de uitslag van de chemische routineprofielen. De uitslagen van standalone-SDMA-tests worden dagelijks verstrekt door IDEXX.

SDMA is bij kamertemperatuur 4 dagen stabiel en in de koelkast 14 dagen.1 In monsters die ingevroren zijn en niet blootstaan aan vries-dooi-cycli blijft SDMA jaren stabiel. Dus volbloed-, serum- of plasmamonsters die in de centrifuge of op de toonbank zijn aangetroffen en die dus 24 uur of minder op kamertemperatuur zijn geweest, zijn nog geschikt voor de SDMA-test.

Vanwege de stabiliteit van SDMA is het acceptabel om een IDEXX SDMA-test toe te voegen aan serum- of plasmamonsters die opgeslagen zijn bij het referentielaboratorium, of om monsters in te dienen die zijn gebruikt voor inhouse diagnostische tests. Het is het beste om als eerste een SDMA-test te doen samen met een creatininetest en een volledig urineonderzoek.

Hoofdstuk 4: SDMA bij niet-renale ziektes

Aanhoudend verhoogde SDMA bij een gehydreerde patiënt is kenmerkend voor nierziekte. SDMA houdt sterk verband met de GFR en neemt toe wanneer de GFR afneemt. Dus als de GFR daalt door pre- of postrenale azotemie, zal de SDMA-spiegel dienovereenkomstig stijgen.

SDMA is een betrouwbare marker voor nierziekte, is zowel sensitief als specifiek en neemt toe wanneer de GFR met gemiddeld 40% is afgenomen als gevolg van kanker of een andere aandoening. Dieren met kanker met een verhoogde SDMA-waarde moeten goed onder controle gehouden worden, aangezien vaak een structurele nierziekte aanwezig is die resulteert in CNZ. Daarnaast hebben dieren met kanker een verhoogd risico op acute nierschade door de ziekte en/of de behandeling ervan. Honden en katten met kanker hebben vaak als bijverschijnsel een daling van de GFR, die wordt toegeschreven aan gedocumenteerde aandoeningen als neoplastische nierinfiltratie, vatbaarheid voor hypovolemie, tumorlysissyndroom, obstructie en sepsis, of aan nefrotoxiciteit door de chemotherapie. Vroege nierdysfunctie wordt met creatinine lang niet altijd onderkend, aangezien die waarde pas stijgt bij een significante reductie, van soms wel 75%, van de GFR. Bovendien hebben kankergerelateerde factoren vaak invloed op de mogelijkheid om m.b.v. de creatininewaarde verlies van nierfunctie op te sporen. Creatinine kan bij kanker een minder betrouwbare indicator zijn als gevolg van een verminderde productie ervan door uittering, een verminderde eiwitinname en de chemotherapie zelf, waardoor veel dieren met kanker een biopsie nodig hebben om nierziekte te bevestigen.14-17 Veel van de extrarenale factoren die creatinine beïnvloeden, hebben geen invloed op SDMA.

Heel soms heeft een dier met kanker een opvallend hoge SDMA-waarde die niet in verhouding staat met andere markers voor nierziekte en ook niet wordt bevestigd door te verwachten klinische verschijnselen van een ernstig verstoorde uitscheiding. Aangenomen wordt dat bij deze dieren andere mechanismen dan veranderingen in de GFR verantwoordelijk zijn voor de verhoogde SDMA-waarde. Een theorie die bij IDEXX actief wordt onderzocht is dat infiltrerende kankercellen de selectiviteit van het glomerulaire basale membraan van de nier veranderen via een nieuwe enzymatische route,18 waardoor filtratie van het kationische SDMA-molecuul wordt voorkomen, terwijl de apolaire creatinine ongemoeid wordt gelaten. Hierdoor ontstaat een groot verschil tussen SDMA en creatinine. Histopathologisch onderzoek van 19 diergeneeskundige kankerpatiënten met toegenomen SDMA bevestigde dat ze allemaal structurele nierschade hadden door neoplastische infiltratie.18

Als dehydratie resulteert in een prerenale azotemie die waarneembaar is als een reductie van de GFR, moet de SDMA-waarde ook stijgen.

SDMA houdt sterk verband met de GFR. Dus als bij een dier met endocrinopathie de GFR normaal is, zal de SDMA-waarde ook normaal zijn. IDEXX heeft bij diverse honden met bevestigde hyperadrenocorticisme en hyposthenurie of isosthenurie de SDMA-waarde bepaald en deze viel ruim binnen het referentie-interval. Bij onderzochte dieren met bevestigde diabetes mellitus en geen aanwijzingen voor nierziekte waren de SDMA-waarden ook normaal.8 Een verhoogde SDMA-uitslag bij dieren met een endocriene ziekte zou wijzen op een gelijktijdige nierziekte.

Omdat SDMA al vroeg toeneemt bij CNZ, als de GFR met gemiddeld 40% is afgenomen,2,3waarbij de ondergrens al op 25% kan liggen,1,2 is het onwaarschijnlijk dat een dier met een normale SDMA-waarde polyurie of polydipsie zou hebben of verlies van urine-concentrerend vermogen gerelateerd aan renale tubulaire dysfunctie en nefronschade. Gewoonlijk treedt polyurie/polydipsie door renale tubulaire dysfunctie op wanneer er een meer significante reductie van de GFR is, gemiddeld bij 67% verlies van de GFR, en dan wordt ook de urinedichtheid afwijkend (lager dan 1.030 voor honden en lager dan 1.035 voor katten).10

Bij dieren met secundaire nefrogene diabetes insipidus (DI) veroorzaakt door pyometra, bacteriëmie, glucocorticoïden, of andere stofwisselingsziekten, zal de SDMA-concentratie naar verwachting normaal zijn omdat hun GFR normaal blijft. Als deze dieren hyposthenurie of isosthenurie vertonen, is hun slecht geconcentreerde urine een gevolg van tubulaire resistentie tegen antidiuretisch hormoon. Toch kan een dier met pyelonefritis aspecten hebben van nefrogene DI, evenals nefronschade door de ontsteking, dus kan de SDMA-concentratie normaal of verhoogd zijn, afhankelijk van de daling van de GFR.

Nee, de SDMA-waarde is specifiek voor de nierfunctie en een betrouwbare afspiegeling van de GFR. SDMA neemt niet toe door alleen pancreatitis en er is geen correlatie tussen SDMA en de Spec cPL- en Spec fPL-tests, wat sensitieve markers zijn voor respectievelijk caniene en feliene pancreatitis. Bij goed gekarakteriseerde katten met inflammatoire darmziekte correleerde de SDMA alleen met de GFR en niet met de ernst van de gastro-intestinale ziekte.8 In onderzoeken bij mensen wordt SDMA niet beïnvloed door acute inflammatoire respons,19 leverziekte,20,21CVA of cardiovasculaire ziekte,22,23 tenzij er een gelijktijdige aantasting van de nierfunctie is. Een verhoogde SDMA-waarde bij een stabiele patiënt met IBD, pancreatitis of een andere systemische ziekte, wijst op veranderingen in de GFR als gevolg van nierziekte.

Katten met onbehandelde hyperthyroïdie vertonen een gestegen glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) en verlies van spiermassa als bijverschijnselen bij hun hyperthyroïdie, wat onderliggende CNZ kan verbergen.7 De SDMA-test is bij hyperthyroïdie een betrouwbaardere indicator voor de nierfunctie dan een creatininetest omdat, in tegenstelling tot creatinine, de SDMA-waarde niet wordt beïnvloed door vetvrije lichaamsmassa en alleen enigszins lijkt te worden afgezwakt door hyperfiltratie.8

De SDMA-test helpt vaak om de invloed van schildklierbehandeling op de nierfunctie te voorspellen en om vast te stellen welke katten na hun behandeling voor hyperthyroïdie azotemisch zullen worden. In een recente studie was voorafgaand aan de schildklierbehandeling de SDMA-concentratie verhoogd bij ongeveer de helft van de katten die een normaal creatininegehalte hadden vóór de behandeling maar azotemie ontwikkelden na de schildklierbehandeling.8 Dus hoewel een normale SDMA-concentratie vóór de behandeling de mogelijkheid niet uitsluit dat een kat met hyperthyroïdie azotemie ontwikkelt, is SDMA toch veel betrouwbaarder dan creatinine bij het opsporen van nierziekte bij katten met hyperthyroïdie, zodat passende voorzorgsmaatregelen kunnen worden genomen.

Dit is niet specifiek bij dieren onderzocht, maar het is aangetoond dat er bij katten en honden geen correlatie bestaat tussen SDMA en de serumarginine-concentratie.8 En ook bij zwangere vrouwen met pre-eclampsie die langdurig een supplement met L-arginine kregen, was er geen impact op de serum-SDMA-concentratie.24

Hoofdstuk 5: Interpreteren van SDMA-testuitslagen en vervolgstappen

Nierziekte komt vaak voor; 1 op de 3 katten25 en 1 op de 10 honden26 ontwikkelt gedurende zijn/haar leven een vorm van nierziekte. Recent onderzoek suggereert dat nierziekte zelfs nog vaker voorkomt en tot nu toe niet altijd goed is herkend.27 De IDEXX SDMA-test helpt bij een vroegere herkenning van nierziekte bij meer dieren (de prevalentie neemt toe met de leeftijd). Als nierziekte vordert, zal de creatininespiegel ook stijgen.

• Prevalentie van gestegen SDMA-concentratie bij honden
Ongeveer 11% van de honden heeft een verhoogde SDMA-waarde. De prevalentie neemt toe met de leeftijd, met een prevalentie van slechts 7% bij honden van 1-6 jaar en 7-9 jaar, een prevalentie van 11% bij honden van 10 en 11 jaar, en daarna neemt de prevalentie met ieder levensjaar toe van 16% bij honden van 12 jaar tot 42% bij honden van 15 jaar en ouder.8

• Prevalentie van gestegen SDMA-concentratie bij katten
Ongeveer 26% van de katten heeft een verhoogde SDMA-waarde. Net als bij honden neemt de prevalentie toe met de leeftijd, met een prevalentie van 10% bij katten van 1-5 jaar, een prevalentie van 13% bij katten van 6-9 jaar, een prevalentie van 17% bij katten van 10 en 11 jaar, een prevalentie van 24% bij katten van 12 en 13 jaar, en daarna neemt de prevalentie met ieder levensjaar toe van 33% bij katten van 14 jaar tot 67% bij katten van 18 jaar en ouder.8

Een verhoogde SDMA-concentratie duidt op een verminderde nierfunctie als gevolg van acute nierschade, chronische nierziekte (CNZ) of beide en mag nooit worden genegeerd. Bij een SDMA-concentratie die boven het referentie-interval ligt, dient u in actie te komen en te onderzoeken, behandelen en monitoren, aan de hand van het IDEXX SDMA-stroomdiagram.

Met deze OBM-aanpak dient eerst een volledig urineonderzoek te worden gedaan (als dit nog niet is gedaan).

Als de SDMA-waarde ≥ 20 µg/dl is

• Nierziekte is aannemelijk en u moet onmiddellijk handelen door het protocol ‘onderzoeken-behandelen-monitoren’ (OBM) te volgen uit het SDMA-stroomdiagram, zoals hieronder beschreven.

Als de SDMA-waarde ≥ 15-19 µg/dl is

• Bepaal of er nog meer aanwijzingen zijn voor nierziekte, zoals: klinische verschijnselen of lichamelijke bevindingen; toegenomen creatinine binnen het referentie-interval of azotemie; veranderingen in de urine zoals een lage urinedichtheid, actief urinesediment of proteïnurie; of abnormale beeldvorming van de nieren. Deze bevindingen wijzen in de richting van nierziekte en onmiddellijke actie is geboden aan de hand van het OBM-protocol zoals hieronder beschreven.
• Als er geen ander bewijs voor nierziekte is, check dan de SDMA-spiegel nogmaals binnen 2-4 weken. 
• Als bij de nieuwe test de SDMA-waarde nog steeds verhoogd is, handel dan direct naar mogelijke nierziekte aan de hand van het OBM-protocol uit het SDMA-stroomdiagram:

• O — Onderzoek doen naar een onderliggende oorzaak van nierziekte, met name naar behandelbare aandoeningen zoals infectie, obstructie, blootstelling aan toxinen of potentieel nefrotoxische medicatie; en op zoek gaan naar verstorende factoren door beoordeling van hydratiestatus, bloeddruk en schildklierstatus.
• B — Het onder controle houden of behandelen van onderliggende oorzaken of verstorende factoren en het implementeren van behandelwijzen om toekomstige beschadiging van de nieren te voorkomen, bijv. voorzorgsmaatregelen nemen bij voorgeschreven medicatie en in geval van anesthesie.
• M — De patiënt monitoren zoals past bij de gestarte behandeling voor een vastgestelde onderliggende ziekte of verstorende factor.

Als zowel de SDMA- als de creatinine-concentratie binnen hun referentie-intervallen liggen, is nierziekte onwaarschijnlijk. Als de SDMA- en/of creatinine-concentratie tegen de bovengrens van het referentie-interval aan liggen, of ze zijn gestegen binnen het referentie-interval, kan vroege nierziekte niet worden uitgesloten. Volledig urineonderzoek dient te worden uitgevoerd ter bevestiging dat er geen ander bewijs is voor nierziekte.

Deze combinatie van waarden is ongewoon. Hemolyse, indien aanwezig, kan resulteren in een gedaalde SDMA-waarde. Zowel SDMA als creatinine kunnen worden beïnvloed door biologische en testvariabelen, met als gevolg schommelingen rond de bovengrens van het referentie-interval; dit wordt soms gezien bij goed beheerste, stabiele CNZ en de uitslagen zullen waarschijnlijk bij ziekteprogressie weer met elkaar in overeenstemming komen. Bij gespierde honden met een normale nierfunctie kan de creatinine boven het referentie-interval liggen. Ook onmiddellijk na de maaltijd kan de creatinine verhoogd zijn. Als toch nierziekte wordt vermoed, dient een volledig urineonderzoek te worden uitgevoerd om een afwijkende urinedichtheid, proteïnurie of andere tekenen van nierziekte op te sporen.

Hoofdstuk 6: Vervolgstappen: Onderzoeken die kunnen worden overwogen als de SDMA-concentratie verhoogd is

Veranderingen in de urine die bij nierziekte passen, zijn onder andere:
• Slechte urineconcentratie – Urinedichtheid lager dan 1.030 voor honden en lager dan 1.035 voor katten.

• Proteïnurie – Kleine hoeveelheden eiwit in de urine zijn normaal, maar proteïnurie kan duiden op zowel renale als niet-renale ziekte. Als significante proteïnurie wordt waargenomen en er is inactief sediment, moet de eiwit/creatinine-ratio worden bepaald om de hoeveelheid eiwitten nauwkeurig te onderzoeken en monitoren.

• Glucosurie (zonder hyperglykemie) – Persisterende renale glucosurie is verdacht voor tubulaire schade door nierinfectie, zoals pyelonefritis of leptospirose, blootstelling aan mogelijke gifstoffen (bijv. kauwstokjes of zware metalen), of is heel soms aangeboren.

• Actief urinesediment – Aanwezigheid van pyurie en bacteriurie in een steriel verkregen monster kan wijzen op urineweginfectie, en een urinekweek en MIC-gevoeligheidstest moeten worden overwogen. De significantie van hematurie, kristallen en epitheelcellen hangt af van de methode van urineverzameling en -opslag. De significantie van cilinders hangt af van het type en aantal aanwezige cilinders.

Leptospirose is een veel voorkomende oorzaak van acute nierschade en leverziekte met vasculitis. Als patiënten nauwelijks symptomen vertonen, kan leptospirose soms ook leiden tot chronische inflammatoire ziekte. Testen op een chronische leptospirose-infectie zal waarschijnlijk het vaakst een positieve uitslag opleveren bij huisdieren die niet regelmatig tegen leptospirose zijn gevaccineerd en die in contact kunnen komen met wilde dieren of besmet water en die mogelijk ook een voorgeschiedenis van koortsziekten hebben. Volledig urineonderzoek kan glucosurie, proteïnurie, granulaire cilinders, hematurie en pyurie uitwijzen. Het verdient aanbeveling te testen voor zowel antigenen met de Leptospira spp. RealPCR-test in volbloed en urine, als voor antistoffen met de SNAP Lepto-test of Leptospira spp. Antibody met ELISA in serum. Testen op leptospirose bij dieren met acute of chronische nierziekte is nuttig vanwege de kans op zoönose en ziekteprogressie.

Het is goed om alle honden met proteïnurie te testen op Lyme-ziekte met een SNAP 4Dx Plus-test. Lyme-nefritis kan aanwezig zijn als acute, stabiele of progressieve nefropathie met proteïnurie. Acute, niet-specifieke verschijnselen van ziekte kunnen bijvoorbeeld zijn braken, anorexia en lethargie. Sommige honden vertonen subtielere of chronische verschijnselen, die in de loop van weken tot maanden steeds erger worden. Urineonderzoek laat proteïnurie zien met een variabele urineconcentratie, hematurie, pyurie, bilirubinurie en glucosurie. Vroege herkenning en aanpak van Lyme-nefritis verhoogt de kans op een succesvolle behandeling van deze vaak fatale complicatie van een Lyme-infectie.

Testen met de SNAP 4Dx Plus-test op veel voorkomende infectieziekten die gepaard gaan met glomerulonefritis, wordt ondersteund door de diagnostische aanbevelingen ontwikkeld door IRIS.28 De SNAP 4Dx Plus-test screent op zes vector-borne ziekten: Lyme-ziekte, hartworm, Ehrlichia canisEhrlichia ewingiiAnaplasma phagocytophilum, en Anaplasma platys.

Door de American Association of Feline Practitioners wordt aanbevolen alle zieke katten te testen op retrovirusinfectie, ongeacht levensstijl, voorgeschiedenis of eerdere virale infectie.29 FeLV (felien leukemievirus) is een specifieke risicofactor voor glomerulonefritis; zowel FeLV als FIV (felien immunodeficiëntievirus) zorgen voor een verhoogd risico op lymfomen en myeloproliferatieve aandoeningen die ook kunnen bijdragen aan glomerulonefritis. Een hartworminfectie kan ook glomerulonefritis veroorzaken. De SNAP Feline Triple-test screent op hartworm, FeLV en FIV.

Beeldvorming van de nieren wordt aanbevolen voor het opsporen van nierstenen, pyelonefritis, renale neoplasie of dysplasie, glomerulonefritis of andere structurele afwijkingen die zouden kunnen bijdragen aan nierziekte. Behandeling van nierstenen en pyelonefritis kan de prognose verbeteren. De combinatie van röntgenonderzoek en abdominale echografie is uitermate geschikt om vorm en grootte van de nieren te bepalen.

Het kan helpen om uit te leggen dat de urinetest een heel goedkoop onderzoek is in verhouding tot de informatie die het oplevert; de kosten/baten-verhouding is dus gunstig. Een volledig urineonderzoek dient onderdeel te zijn van de minimum database voor alle standaard preventieve gezondheidsscreenings en voor zieke honden en katten. Dieren met nierziekte vertonen mogelijk nog weinig klinische verschijnselen, maar dan kan urineonderzoek toch helpen nierziekte op te sporen en eventueel de oorzaak vast te stellen.

Slecht geconcentreerde urine is een van de meest consistente bevindingen als de nierfunctie is afgenomen met 67%,10 wanneer de SDMA meestal is toegenomen en voordat zich azotemie heeft ontwikkeld. Het constateren van proteïnurie bij afwezigheid van inflammatie of hematurie van betekenis is een reden om de eiwit/creatinine-ratio in de urine te bepalen. Bij pyurie met of zonder bacteriurie zijn een urinekweek en bepaling van de MIC-gevoeligheid een goed idee. Kristallurie en de aanwezigheid van cilinders kunnen ook een aanleiding zijn voor aanvullende diagnostiek. Vaak zit de meeste uitdaging in het verzamelen van de urine. De eigenaar van een hond kunt u vragen om de eerste ochtendurine van de hond af te geven in een schone of steriele container. Katteneigenaren kunnen een monster uit een schone kattenbak verzamelen en inleveren, of wellicht is het praktischer om eenvoudig de blaas te palperen en isoleren, waarna u een monster verzamelt via een blaaspunctie; echogeleiding is in principe niet standaard nodig.

Hoofdstuk 7: De invloed van de SDMA-test op de beheersing van nierziekte

SDMA wordt nu inderdaad beschreven in de CNZ-richtlijnen van IRIS. IRIS, een internationale raad van 15 onafhankelijke dierenartsen met speciale interesse in veterinaire nefrologie, heeft SDMA erkend als waardevolle tool voor het detecteren van CNZ stadium 1 bij honden en katten en voor de juiste stadiëring van CNZ bij dieren met ondergewicht. De volgende verklarende opmerkingen voor het diagnostisch en therapeutisch gebruik van SDMA heeft IRIS opgenomen in de CNZ-richtlijnen van 2015.

De SDMA-concentratie in het bloed (plasma of serum) kan een meer sensitieve biomarker voor de nierfunctie zijn dan de bloedcreatinine-concentratie. Een aanhoudend verhoogde SDMA-waarde boven de 14 µg/dl is verdacht voor een verminderde nierfunctie en kan een reden zijn om een hond of kat met respectievelijke creatininewaardes van < 1,4 of < 1,6 mg/dl in te delen in CNZ-stadium 1.

Bij dieren in CNZ-stadium 2 die laag scoren op lichamelijke conditie, kan een SDMA-waarde van ≥ 25 µg/dl betekenen dat de ernst van de nierfunctiestoornis is onderschat. Voor die dieren dient een behandeling volgens de aanbevelingen van CNZ-stadium 3 te worden overwogen.

Bij dieren in CNZ-stadium 3 die laag scoren op lichamelijke conditie, kan een SDMA-waarde van ≥ 45 µg/dl betekenen dat de ernst van de nierfunctiestoornis is onderschat. Voor die dieren dient een behandeling volgens de aanbevelingen van CNZ-stadium 4 te worden overwogen.

Deze toevoegingen aan de richtlijnen zijn voorlopig, gebaseerd op vroege data verkregen uit de praktijk waarin bij diergeneeskundige patiënten de SDMA-waarde werd gebruikt. IRIS verwacht dat ze kunnen worden geüpdatet als de veterinaire geneeskunde meer ervaring heeft opgedaan met het gebruik van de SDMA-waarde naast de gevestigde marker, creatinine, voor de diagnose en therapeutische monitoring van caniene en feliene CNZ.

Leer meer over de richtlijnen van IRIS.

SDMA houdt heel nauw verband met de GFR. Dus als een geneesmiddel, bijv. een diureticum, de GFR verbetert, zal de SDMA-waarde dalen. Als door een geneesmiddel de GFR verslechtert, bijv. een sedativum dat hypotensie veroorzaakt, dan zal de SDMA-waarde stijgen.

De IDEXX SDMA-test is een sensitieve nierfunctietest die helpt bij het vaststellen van nierziekte bij honden en katten. Als acute nierschade wordt geconstateerd, moet de onderliggende oorzaak passend behandeld worden. Als CNZ wordt vastgesteld en de SDMA- en creatininewaarden blijven verhoogd maar wel stabiel, dan moet het dier worden gestadieerd volgens de CNZ-richtlijnen van IRIS. Volg dan uw klinische ervaring met de beheersing van vroege nierziekte en gebruik de recente richtlijnen voor behandeling van IRIS om de juiste behandeling te bepalen.

Dieettherapie speelt een sleutelrol bij de beheersing van CNZ bij honden en katten. Dieetvoeding voor nieraandoeningen bevat gecontroleerde hoeveelheden eiwitten, het is fosforarm, niet-verzurend en vaak verrijkt met antioxidanten en omega 3-vetzuren.

Volg uw klinische ervaring bij het bepalen van het juiste moment voor een dier met CNZ om te starten met een nierdieet en gebruik de recente IRIS-richtlijnen voor de behandeling van CNZ. Volgens de IRIS-richtlijnen voor behandeling is het juiste moment om te starten met een therapeutisch dieet: als een hond of kat in CNZ-stadium 1 zit, persisterende renale proteïnurie heeft (UPC-ratio groter dan 0,4 bij katten en 0,5 bij honden), of in CNZ-stadium 2 zit.

Er is steeds meer bewijs dat voor honden en katten in stadium 1 die geen proteïnurie hebben, een ondersteunend nierdieet kan volstaan. Twee recent gepubliceerde studies lieten zien dat honden en katten met vroege CNZ baat hadden bij een niervriendelijk dieet.30,31 Dieren die speciaal seniorenvoedsel kregen, toonden vaker een verbeterde of stabiele nierfunctie in vergelijking met huisdieren die door hun eigenaar gekozen voedsel kregen. Uit een andere recente studie bleek dat honden met CNZ stadium 1 die een jaar therapeutisch voedsel kregen, het voedsel gemakkelijk accepteerden waarna hun nierfunctie verbeterde.32

Het beste is zo vroeg mogelijk met een nierdieet starten, aangezien overstappen op nieuw voedsel meer kans van slagen heeft als de eetlust van het dier nog goed is. Het lichaamsgewicht en de spiermassa op peil houden is essentieel voor de succesvolle beheersing van CNZ en dit wordt voornamelijk bereikt door een adequate calorische intake.

Ja, er zijn 2 gepubliceerde, breed geaccepteerde studies gedaan bij katten, waarin katten met CNZ stadium 2 of 3 ofwel een onderhoudsdieet ofwel een nierdieet kregen. In de ene studie was de overlevingstijd van de katten op het nierdieet 2,4 keer langer dan de katten op het onderhoudsdieet (gemiddeld 633 dagen versus 264 dagen).33 In de andere studie werden de katten 2 jaar gevolgd, waarin geen van de katten op het nierdieet een uremische crisis had (ernstige ziekte secundair aan nierziekte) of overleed aan nierziekte, terwijl 26% van de katten op het onderhoudsdieet een uremische crisis had en 22% overleed aan nierziekte.34 Een vergelijkbare studie bij honden wees uit dat honden die een nierdieet kregen 75% minder kans op een uremische crisis hadden; en na afloop van de 2-jarige studie was 65% van de honden op het onderhoudsdieet overleden aan nierziekte, tegenover 33% van de honden op het nierdieet. Honden die het nierdieet kregen, leefden minstens 13 maanden langer dan de honden die het onderhoudsdieet kregen.35

SDMA houdt sterk verband met de GFR. Afhankelijk van hun dieet vertonen honden en katten veranderingen in de GFR en de SDMA zal overeenkomstig worden beïnvloed. Maar in tegenstelling tot BUN is het niet waarschijnlijk dat de SDMA-waarde onafhankelijk van de GFR beïnvloed zal worden door de hoeveelheid proteïne in de voeding of een gastro-intestinale bloeding.

NSAID's, andere potentieel nefrotoxische geneesmiddelen en geneesmiddelen die primair door de nier worden uitgescheiden, moeten indien mogelijk worden gestopt, of slechts met voorzichtigheid worden gebruikt bij dieren met een verminderde nierfunctie.

Als een dier met CNZ NSAID's nodig heeft ter ondersteuning van de kwaliteit van leven, dienen ze met uiterste voorzichtigheid te worden toegepast. NSAID's mogen nooit worden gegeven aan dieren met acute nierschade. Huisdiereigenaren moeten duidelijke en specifieke voorlichting krijgen over de NSAID's die worden voorgeschreven.

Verantwoord gebruik van NSAID's bij dieren met CNZ:36
• Zet eerst andere methoden in als pijnbestrijding, bijv. opiaten, gewichtsverlies en nutraceuticals.
• Gebruik de laagste effectieve dosis of gebruik ze intermitterend.
• Vermijd andere risicofactoren, zoals algehele anesthesie en dehydratie, en denk goed na over zoutbeperking, diuretica, etc.
• Kies een NSAID met een laag risico op gastro-intestinale toxiciteit om een secundaire gastro-intestinale stoornis, met als gevolg dehydratie, te voorkomen.
• Controleer op veranderingen in leveractiviteit en nierfunctie na het starten van de NSAID-therapie en voor iedere dosisaanpassing, door bloedtests en volledig urineonderzoek.
• Zet de NSAID's stop zodra toxiciteit wordt vermoed of vastgesteld.

Als de SDMA-concentratie verhoogd is bij een preanesthesie-screening voor een electieve procedure, is het verstandig het SDMA-stroomdiagram te volgen om vast te stellen of nierziekte aannemelijk is en welke onderzoeken, maatregelen en monitoring aanbevolen zijn. Als er een onderliggende ziekte of verstorende factor wordt gevonden, dient het dier eerst adequaat te worden behandeld en gestabiliseerd voordat anesthesie wordt gegeven. Als anesthesie toch nodig is na het vaststellen van nierziekte, bijvoorbeeld voor een noodingreep, dan moet het anesthesieprotocol worden aangepast om de nieren te ondersteunen en zo nierschade en verlies van nierfunctie te voorkomen.

Hypovolemie, hypotensie, dehydratie, hypoproteïnemie (lage colloïd-osmotische druk) en verstoorde zuur-base- en elektrolytenhuishouding moeten gecorrigeerd worden voordat anesthesie wordt gegeven. Het doel is een adequate zuurstofafgifte aan de nieren te waarborgen. Dit kan door te focussen op het onderhouden van circulatie en zuurstofbindend vermogen door extra zuurstof en intraveneuze vloeistof toe te dienen voorafgaand aan en tijdens anesthesie en op recovery. Bloeddruk, hartslag, oxygenatie en ventilatie moeten nauwkeurig worden gemonitord en actieve verwarmingsmiddelen moeten worden ingezet om de lichaamstemperatuur op peil te houden. Zo nodig moeten narcotica worden ingezet als pijnbestrijding.37

Hoofdstuk 8: Gebruik van de SDMA-test om dieren met nierziekte te monitoren

Zie hoofdstuk 5 (Wat kan ik doen als de SDMA-concentratie verhoogd is?) voor meer informatie. Een dier met een verhoogde SDMA-concentratie dient te worden gecontroleerd zoals aangegeven, gebaseerd op de gestarte behandeling voor een onderliggende ziekte of verstorende factor. Als het dier stabiel is en er werd geen onderliggende of verstorende ziekte vastgesteld, wordt een nieuwe controle na 2-4 weken aanbevolen, volgens het SDMA-stroomdiagram. Als bij deze eerste hercontrole de SDMA-concentratie weer normaal is, is de nierfunctie blijkbaar weer normaal geworden of in elk geval verbeterd, en het hangt van de klinische status en eventuele gestarte behandelingen af of er in de toekomst nog hercontroles nodig zijn. Als de SDMA-concentratie verhoogd maar stabiel blijft, kan CNZ worden vastgesteld en gestadieerd volgens de richtlijnen van de International Renal Interest Society (IRIS), en passend worden behandeld. Als de SDMA-concentratie blijft stijgen, is aanhoudende actieve nierschade aannemelijk en aanvullende diagnostiek moet worden overwogen om de oorzaak en behandeling te bepalen.

Omdat SMDA specifiek met de GFR correleert, zal de SDMA-concentratie dalen als de nierfunctie dankzij de behandeling verbetert en stijgen als de nierfunctie ondanks de behandeling verslechtert. In het algemeen mag worden verwacht dat BUN en creatinine volgens vergelijkbare trends zullen veranderen. Maar BUN wordt meer beïnvloed door prerenale factoren zoals dieet en hydratie, dus veranderingen in BUN kunnen minder specifiek en moeilijker te verklaren zijn gedurende behandeling. SDMA en creatinine worden als gevolg van GFR-veranderingen significant beïnvloed door de voeding, maar nooit onafhankelijk van de GFR zoals BUN. SDMA, in tegenstelling tot de creatinine-concentratie, wordt niet beïnvloed door veranderingen in de vetvrije lichaamsmassa4,5 en is dus een betrouwbaardere en gevoeligere indicator voor de nierfunctie als een dier vetvrije massa verliest, wat vaak voorkomt bij dieren met gevorderde CNZ. Hierdoor is de SDMA-concentratie nuttig bij het monitoren van CNZ-patiënten, vooral als ze spiermassa verliezen.

De International Renal Interest Society (IRIS) heeft SDMA inmiddels opgenomen in de richtlijnen als hulp bij het diagnosticeren en beheersen van chronische nierziekte. Aangezien aan de hand van de creatininewaarde CNZ onderschat kan worden bij dieren met ondergewicht, kan SDMA ervoor zorgen dat die dieren toch voor het juiste ziektestadium worden behandeld. Zie de IRIS-richtlijnen voor meer informatie.

SDMA heeft, net als creatinine en de GFR, een biologische variabiliteit van 15-20% tussen de ene meting en de andere die minimaal een week later bij dezelfde patiënt wordt gedaan.1 Dus pas wanneer veranderingen groter zijn dan deze variabiliteit, geven ze een werkelijke verandering van betekenis aan. Bijvoorbeeld: met 20% biologische variabiliteit kan bij een eerste test de SDMA-waarde 14 µg/dl zijn en bij een tweede test ergens tussen de 11-17 µg/dl liggen, enkel op basis van de biologische variabiliteit; net zoals een creatininewaarde van 1,5 mg/dl de tweede keer tussen de 1,2-1,8 mg/dl kan liggen.

Als uw patiënt klinisch stabiel is, zonder duidelijke klinische verschijnselen, en er zijn geen behandelingen of dieetveranderingen ingevoerd, maar de SDMA-waarde ligt bij hercontrole binnen het referentie-interval en het verschil met de vorige keer is minder dan 20%, dan is de verandering waarschijnlijk een gevolg van de biologische variabiliteit van de nierfunctie. SDMA kan, net als creatinine en de GFR, 15-20% variëren tussen de ene meting en de andere die minimaal een week later bij dezelfde patiënt wordt gedaan.1

Als er eerder bij het volledige onderzoek geen afwijkingen in de urine of andere verschijnselen van nierziekte werden gevonden, functioneren de nieren blijkbaar weer normaal. Zo nodig kunt u verstorende factoren of onderliggende ziekten monitoren. Overweeg een hercontrole van het dier en de nierfunctie over 4-6 maanden, of eerder als er nieuwe klinische verschijnselen van nierziekte optreden.

Als er eerder wel afwijkingen in de urine of andere aanwijzingen voor nierziekte zijn gevonden, dan is nierziekte nog steeds aannemelijk en is het verstandig om te monitoren volgens het originele plan. Als er geen actieve urineproblemen werden aangetroffen, heeft het dier waarschijnlijk stabiele CNZ en kunt u doorgaan met conservatief monitoren en een hercontrole doen na 2-3 maanden of eerder indien er progressieve ziekteverschijnselen of afwijkingen in de urine optreden.

Check of het dier is afgevallen. SDMA wordt niet beïnvloed door veranderingen in de vetvrije lichaamsmassa en creatinine wel.4,5 Bij een ouder dier met ondergewicht is SDMA een betrouwbaardere en gevoeligere indicator voor de nierfunctie dan creatinine.1-3 Veranderingen in de SDMA-waarde van maximaal 20% kunnen nog door biologische variabiliteit komen;1 grotere veranderingen duiden waarschijnlijk op progressie van de nierziekte.

Een volledig lichamelijk onderzoek (inclusief bepaling van gewicht en scores voor conditie en spiermassa), zorgvuldige bestudering van de voorgeschiedenis (zoals blootstelling aan mogelijk nefrotoxische medicatie of stoffen) en een compleet urineonderzoek (indien nog niet gedaan) worden aanbevolen om de oorzaak van de progressie te achterhalen en te bepalen of er aanhoudende actieve nierschade is. Dit onderzoek kan mogelijk ook een onderliggende of verstorende ziekte blootleggen, die nog niet eerder was herkend.

Referenties

  1. Nabity MB, Lees GE, Boggess M, et al. Symmetric dimethylarginine assay validation, stability, and evaluation as a marker for early detection of chronic kidney disease in dogs. J Vet Intern Med. 2015;29(4):1036–1044.
  2. Hall JA, Yerramilli M, Obare E, Yerramilli M, Jewell DE. Comparison of serum concentrations of symmetric dimethylarginine and creatinine as kidney function biomarkers in cats with chronic kidney disease. J Vet Intern Med. 2014;28(6):1676-1683.
  3. Hall JA, Yerramilli M, Obare E, Yerramilli M, Almes K, Jewell DE. Serum concentrations of symmetric dimethylarginine and creatinine in dogs with naturally occurring chronic kidney disease. J Vet Intern Med. 2016;30(3):794-802.
  4. Hall JA, Yerramilli M, Obare E, Yerramilli M, Yu S, Jewell DE. Comparison of serum concentrations of symmetric dimethylarginine and creatinine as kidney function biomarkers in healthy geriatric cats fed reduced protein foods enriched with fish oil, L-carnitine, and medium-chain triglycerides. Vet J. 2014;202(3):588–596.
  5. Hall JA, Yerramilli M, Obare E, Yerramilli M, Melendez LD, Jewell DE. Relationship between lean body mass and serum renal biomarkers in healthy dogs. J Vet Intern Med. 2015;29(3):808-814.
  6. Yerramilli M, Yerramilli M, Obare E, Jewell DE, Hall JA. Symmetric dimethylarginine (SDMA) increases earlier than serum creatinine in dogs with chronic kidney disease (CKD). [ACVIM Abstract NU-42]. J Vet Intern Med. 2014;28(3):1084-1085.
  7. Williams T. Chronic kidney disease in cats with hyperthyroidism. Clin Brief. Sept 2015:10–12.
  8. Gegevens beschikbaar bij IDEXX-laboratoria, Inc. Westbrook, Maine, VS.
  9. Braff J, Obare E, Yerramilli M, Elliott J, Yerramilli M. Relationship between serum symmetric dimethylarginine concentration and glomerular filtration rate in cats. J Vet Intern Med. 2014;28(6):1699-1701.
  10. Watson ADJ, Lefebvre HP, Elliot J. Using urine specific gravity. International Renal Interest Society website. http://iris-kidney.com/education/urine_specific_gravity.html. Herzien in 2015. Geraadpleegd: 28 november 2016.
  11. Lees GE, Brown SA, Elliott J, Grauer GE, Vaden SL, American College of Veterinary Internal Medicine. Assessment and management of proteinuria in dogs and cats: 2004 ACVIM Forum Consensus Statement (small animal). J Vet Intern Med. 2005;19(3):377-385.
  12. Rentko V, Nabity M, Yerramilli M, et al. Determination of serum symmetric dimethylarginine reference limit in clinically healthy dogs [ACVIM Abstract P-7]. J Vet Intern Med. 2013;27(3):750.
  13. Patch D, Obare E, Xie H, et al. High throughput immunoassay that correlates to gold standard liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) assay for the chronic kidney disease (CKD) marker symmetric dimethylarginine (SDMA) [ACVIM Abstract NU-19]. J Vet Intern Med. 2015;29(4):1216.
  14. Khalil MA, Latif H, Rehman A, et al. Acute kidney injury in lymphoma: a single centre experience. Int J Nephrol. 2014;2014:272961. www.hindawi.com/journals/ijn/2014/272961/. Gepubliceerd: 3 februari 2014. Geraadpleegd: 28 november 2016.
  15. Lahoti A, Kantarjian H, Salahudeen AK, et al. Predictors and outcome of acute kidney injury in patients with acute myelogenous leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome. Cancer. 2010;116(17):4063-4068.
  16. Sellin L, Friedl C, Klein G, Waldherr R, Rump LC, Weiner SM. Acute renal failure due to a malignant lymphoma infiltration uncovered by renal biopsy. Nephrol Dial Transplant. 2004;19(10):2657-2660.
  17. Luciano RL, Brewster UC. Kidney involvement in leukemia and lymphoma. Adv Chronic Kidney Dis. 2014;21(1):27-35.
  18. Yerramilli M, Yerramilli M, Farace G, et al. Symmetric dimethylarginine (SDMA) as kidney biomarker in canine and feline cancer. Paper gepresenteerd tijdens: 26th Congress of the European College of Veterinary Internal Medicine-Companion Animals; September 8–10, 2016; Gothenburg, Sweden.
  19. Blackwell S, O’Reilly DS, Reid D, Talwar D. Plasma dimethylarginines during the acute inflammatory response. Eur J Clin Invest. 2011;41(6):635-641.
  20. Mookerjee RP, Malaki M, Davies NA, et al. Increasing dimethylarginine levels are associated with adverse clinical outcome in severe alcoholic hepatitis. Hepatology. 2007;45(1):62-71.
  21. Lluch P, Mauricio MD, Vila JM, et al. Accumulation of symmetric dimethylarginine in hepatorenal syndrome. Exp Biol Med (Maywood). 2006;231(1):70–75
  22. Meinitzer A, Kielstein JT, Pilz S, et al. Symmetrical and asymmetrical dimethylarginine as predictors for mortality in patients referred for coronary angiography: the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health study. Clin Chem. 2011;57(1):112-121.
  23. Cavalca V, Veglia F, Squellerio I, et al. Circulating levels of dimethylarginines, chronic kidney disease and long-term clinical outcome in non-ST-elevation myocardial infarction. PLoS One. 2012;7(11):e48499. www.journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0048499. Gepubliceerd: 19 november 2012. Geraadpleegd: 28 november 2016.
  24. Rytlewski K, Olszanecki R, Korbut R, Zdebski Z. Effects of prolonged oral supplementation with l-arginine on blood pressure and nitric oxide synthesis in preeclampsia. Eur J Clin Invest. 2005;35(1):32-37.
  25. Lulich JP, Osborne CA, O'Brien TD, Polzin DJ. Feline renal failure: questions, answers, questions. Compend Contin Educ Pract Vet. 1992;14(2):127-153.
  26. Brown SA. Renal dysfunction in small animals. The Merck Veterinary Manual website. www.merckvetmanual.com/mvm/urinary_system/noninfectious_diseases_of_the_urinary_system_in_small_animals/renal_dysfunction_in_small_animals.html. Geüpdatet: oktober 2013. Geraadpleegd: 28 november 2016.
  27. Marino CL, Lascelles BD, Vaden SL, Gruen ME, Marks SL. Prevalence and classification of chronic kidney disease in cats randomly selected from four age groups and in cats recruited for degenerative joint disease studies. J Feline Med Surg. 2014;16(6):465-472.
  28. IRIS Canine GN Study Group Diagnosis Subgroup, Littman MP, Daminet S, Grauer GF, Lees GE, van Dongen AM. Consensus recommendations for the diagnostic investigation of dogs with suspected glomerular disease. J Vet Intern Med. 2013;27(Suppl 1):S19–S26.
  29. Levy J, Crawford C, Hartmann K, et al. 2008 American Association of Feline Practitioners' feline retrovirus management guidelines. J Feline Med Surg. 2008,10(3):300–316.
  30. Hall JA, MacLeay J, Yerramilli M, et al. Positive impact of nutritional interventions on serum symmetric dimethylarginine and creatinine concentrations in client-owned geriatric dogs. PLoS One. 2016;11(4):e0153653. www.journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371%2Fjournal.pone.0153654. Gepubliceerd: donderdag 14 april 2016. Geraadpleegd: 28 november 2016.
  31. Hall JA, MacLeay J, Yerramilli M, et al. Positive impact of nutritional interventions on serum symmetric dimethylarginine and creatinine concentrations in client-owned geriatric cats. PLoS One. 2016;11(4):e0153654. www.journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0153654. Gepubliceerd: donderdag 14 april 2016. Geraadpleegd: 28 november 2016.
  32. Hall JA, Fritsch DA, Yerramilli M, Obare E, Yerramilli M, Jewell DE. A longitudinal study on the acceptance and effects of a therapeutic renal food in pet dogs with IRIS-Stage 1 chronic kidney disease. J Anim Physiol Anim Nutr. In press.
  33. Elliott J, Rawlings JM, Markwell PJ, Barber PJ. Survival of cats with naturally occurring chronic renal failure: effect of dietary management. J Small Anim Pract. 2000;41(6):235-242.
  34. Ross SJ, Osborne CA, Kirk CA, Lowry SR, Koehler LA, Polzin DJ. Clinical evaluation of dietary modification for treatment of spontaneous chronic kidney disease in cats. JAVMA. 2006;229(6):949-957.
  35. Jacob F, Polzin DJ, Osborne CA, et al. Clinical evaluation of dietary modification for treatment of spontaneous chronic renal failure in dogs. JAVMA. 2002:220(8):1163–1170.
  36. Brown SA. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs in kidney disease. In: Bonagura JD, Twedt DC, eds. Kirk’s Current Veterinary Therapy XV. 15th ed. St Louis, MO: Saunders; 2014:863–867.
  37. Rezende M, Mama K. Anesthesia for patients with renal disease. Clin Brief. March 2015:41–44.